Agire sulle chemochine e i loro recettori, per controllare la risposta immunitaria a fini terapeutici: questa è una delle sfide più innovative e promettenti della moderna medicina. A questo scopo è nato il network Innochem che raccoglie gli sforzi di 23 centri europei ed è coordinato dal gruppo di ricerca del prof. Alberto Mantovani, direttore scientifico di Humanitas.
“La sigla Innochem”, spiega il prof. Massimo Locati, “è un acronimo che significa approcci terapeutici innovativi basati sulle chemochine. L’iniziativa è stata lanciata lo scorso novembre e proseguirà per cinque anni, grazie ai finanziamenti della Comunità Europea”. I primi risultati nel controllo delle chemochine sono stati ottenuti utilizzando anticorpi monoclonali bloccanti. Alcune terapie di questo genere stanno per ultimare la sperimentazione clinica negli Stati Uniti e potrebbero arrivare sul mercato entro un anno. Si tratta, però, di una soluzione complessa da somministrare al paziente ed estremamente costosa a livello produttivo.
Soprattutto se paragonata ad altri espedienti che sono in fase di studio, come racconta Locati: “Le ipotesi più interessanti sono emerse dall’osservazione dei recettori delle chemochine. Appartengono a una classe di molecole, cosiddette a serpentina, piuttosto comuni, che funzionano da interfaccia per un numero enorme di sostanze. Hanno una struttura simile a quella dei recettori della dopamina, della serotonina, dell’adrenalina. In tutti questi casi esistono già farmaci inibitori che agiscono proprio bloccando il recettore. Quindi si tratta di un meccanismo noto, utilizzato già con successo su molecole molto simili e che prevede l’assunzione di semplici pillole. Ma l’aspetto più interessante è il fatto che le aziende farmaceutiche per arrivare a identificare un farmaco in grado di agire sui recettori della serotonina, ad esempio, preparano decine di migliaia di molecole e le provano una per una fino a trovare quella giusta. Tra le rimanenti, che sono state ‘archiviate’, potrebbero già esistere quelle adatte a bloccare le chemochine”.
Queste nuove terapie potrebbero portare a una rivoluzione nella lotta all’HIV. “Una porzione terminale del virus dell’AIDS ‘mima’ l’aspetto di alcune chemochine e ne utilizza alcuni recettori, chiamati CCR5 e CXCR4, per penetrare nella cellula”, aggiunge Locati. “Attualmente sono in fase di studio molecole simili a queste chemochine, da somministrare con una semplice pillola, che possano ‘occupare’ la tasca del recettore che riconosce il ligando in modo da impedire l’interazione con HIV”. Uno dei limiti di questa strategia è il rischio che questi farmaci possano bloccare più di un tipo di recettori, favorendo lo sviluppo di altre patologie. Nel caso di una sostanza destinata a inibire CCR5 si è visto che agisce anche su altre molecole, provocando problemi cardiaci. È stato necessario, quindi, pensare a soluzioni per rendere sempre più selettiva e specifica l’azione dei farmaci. “In collaborazione con la Dompè, il nostro gruppo di ricerca”, chiarisce Locati “ha scoperto che alcuni di questi recettori hanno una seconda tasca. Come una porta che, oltre alla toppa per la chiave di sicurezza, ha anche una serratura più piccola”. Proseguendo nelle ricerche si è compreso che intervenendo anche soltanto su questa seconda parte della struttura è possibile ottenere un effetto inibitorio.
Questo risultato ha permesso un immediato sviluppo terapeutico, come racconta il ricercatore milanese: “Abbiamo generato un inibitore che agisce proprio in questo modo e che è risultato utile nella prevenzione delle patologie legate a ischemica-perfusione, una problematica che può insorgere ad esempio nei trapianti. Dopo l’espianto dal donatore l’organo non è perfuso dal sangue per un certo periodo di tempo, e la riperfusione che segue all’impiantato nel corpo del ricevente causa una reazione, che coinvolge le chemochine, tanto più grave quanto più lungo è il tempo intercorso prima dell’impianto. Questa reazione può provocare dei danni, ad esempio nel caso del cuore possono insorgere problemi di aritmia. Utilizzando nel bagno di conservazione degli organi un inibitore, chiamato Reparixin, si bloccano i recettori, si impedisce la successiva azione delle chemochine, e quindi si prevengono i possibili problemi dovuti all’ischemia-riperfusione”. Una soluzione, secondo Locati, che è stato possibile identificare grazie alle possibilità offerte dalla ricerca di base: “È fondamentale che esistano ambiti di studio non strettamente vincolati da obiettivi commerciali. Soltanto chi fa ricerca di base ha la possibilità di incuriosirsi per l’esistenza di un seconda tasca nella struttura del recettore, di cercare di capire quale è la sua funzione e di arrivare, successivamente, ad approcci terapeutici innovativi”.
Di Carlo Falciola
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