Lo usiamo abitualmente per insaporire i piatti che mangiamo: è il cloruro di sodio (NaCl), noto anche come sale da cucina. Secondo i dati di una nuova ricerca, pubblicati sulla rivista Nature Immunology, l’aggiunta di una quantità specifica di sale potrebbe avere un’utilità inaspettata nella preparazione delle terapie cellulari contro il cancro, come le CAR-T o le TCR. Per questi trattamenti i linfociti di un paziente vengono prelevati, modificati in modo che riconoscano meglio le cellule tumorali e poi infusi nuovamente nel paziente stesso. In esperimenti di laboratorio, se il sale è somministrato ai linfociti T in coltura prima dell’infusione, sembra in grado di attivare tali cellule e di aumentarne l’azione terapeutica.
La scoperta è di un gruppo di ricercatori di IRCCS Istituto Clinico Humanitas, guidati da Enrico Lugli, responsabile del Laboratorio di Immunologia Traslazionale e del Flow Cytometry Core. L’hanno resa possibile il programma “5 per mille” di Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro ETS, guidato da Maria Rescigno, e il prestigioso Cancer Research Institute (CRI) di New York, che sostiene il laboratorio di Enrico Lugli dal 2021, quando il ricercatore – unico in Italia – si è aggiudicato il CRI Lloyd J. Old STAR Award.
La ricerca ha un alto potenziale traslazionale: se futuri studi clinici confermeranno i risultati ottenuti, il sale potrebbe diventare un ingrediente importante, oltre che accessibile ed economico, da aggiungere alla combinazione di citochine e metaboliti già ora in uso nella preparazione delle terapie cellulari contro il cancro.
L’importanza di risvegliare il sistema immunitario contro il tumore
Nel microambiente tumorale anche le cellule che dovrebbero essere più aggressive contro il cancro, come le cellule T CD8 del sistema immunitario, possono essere inattivate dal tumore, che è in grado di farle entrare in uno stato disfunzionale chiamato “esaurimento”: le cellule non sono più in grado di svolgere la loro azione e smettono di proliferare.
«Comprendere e invertire questo stato di esaurimento delle cellule T è fondamentale se vogliamo ottenere dei trattamenti che siano efficaci contro il cancro: anche le terapie di frontiera come le CAR-T, basate sull’ingegnerizzazione del sistema immunitario per renderlo capace di riconoscere meglio le cellule tumorali, rischiano di andare incontro agli stessi meccanismi di esaurimento», afferma Enrico Lugli.
Sono quasi dieci anni che il gruppo di ricercatori guidato da Lugli studia i meccanismi di esaurimento delle cellule T e mette a punto delle strategie per disinnescarli, ma anche per loro l’efficacia di una molecola comune e presente ovunque, come il cloruro di sodio (NaCl) è stata una sorpresa.
«C’erano già dati preliminari su come diversi micronutrienti – dai grassi al glucosio, dal potassio al magnesio – possano influenzare la funzione delle cellule immunitarie, modificandone il metabolismo e alterandone il comportamento verso stati pro-o anti-infiammatori. Ma sul ruolo del sale sapevamo pochissimo, soprattutto sulle cellule T CD8», prosegue Lugli.
La scoperta e le implicazioni nella lotta ai tumori
Il gruppo di ricercatori ha scoperto che una singola aggiunta di NaCl alle cellule coltivate in laboratorio è in grado di risvegliare le cellule stesse, aumentandone la persistenza e l’azione anti-tumorale. Gli esperimenti si sono concentrati sull’utilizzo di NaCl nella fase di preparazione delle cellule T, prima della loro infusione. I ricercatori hanno in particolare dimostrato che questo trattamento preparatorio è in grado di prevenire l’esaurimento delle cellule una volta trapiantate, probabilmente attraverso l’azione di uno dei due ioni che compongono il sale: il sodio (Na).
Ulteriori studi eseguiti in collaborazione con il dott. Matteo Simonelli, responsabile dello sviluppo clinico precoce di nuovi farmaci sui Tumori Solidi (Studi di Fase) I e della Neuroncologia di Humanitas Cancer Center, e con l’oncologa e ricercatrice Agnese Losurdo, hanno infatti rivelato che livelli di sodio più elevati nel sangue sono associati a una migliore risposta all’immunoterapia del cancro, inclusa quella con i cosiddetti inibitori dei checkpoint.
Questi dati, per ora ottenuti principalmente su modelli di laboratorio di malattia, sono senza dubbio da validare in contesto clinico. Seppur preliminari, i risultati tuttavia suggeriscono che si possa aumentare l’azione anti-tumorale dei linfociti, favorendone il metabolismo di NaCl: «I nostri risultati dimostrano che, in ambienti di laboratorio controllato, il cloruro di sodio ha un impatto significativo sulla funzionalità dei linfociti T CD8, cellule fondamentali nella risposta anti-tumorale. La scoperta aiuta a chiarire il ruolo del metabolismo nel riprogrammare il sistema immunitario e indica una strategia innovativa e sostenibile per potenziare le immunoterapie cellulari», afferma Enrico Lugli.
È importante sottolineare che l’efficacia del sale nel protocollo di preparazione delle cellule T non ha nulla a che vedere con l’assunzione di sale attraverso la dieta: una dieta prolungata ricca di sale non solo non attiverebbe il sistema immunitario contro il tumore – la concentrazione sistemica è comunque troppo bassa – ma produrrebbe gravi danni a livello cardiovascolare.
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