Nel settore della lotta ai tumori la scoperta delle mutazioni genetiche causate dal cancro pone nuove sfide.
Il cancro rappresenta la seconda causa di morte per malattia in Italia, essendo responsabile di più del 20% dei decessi. Ultimamente, però, i progressi della ricerca, e la straordinaria evoluzione dei metodi diagnostici e terapeutici hanno consentito di ottenere risultati inimmaginabili solo 30 anni fa.
La ricerca post-genomica
La fase post-genomica che sta vivendo la ricerca scientifica sta dando importanti frutti sul fronte della lotta al cancro. “Dopo aver inizialmente identificato ed isolato i geni di nostro interesse e successivamente sequenziato il genoma dell’uomo, oltre che di molti animali e micro-organismi – spiega il professor Alberto Mantovani, Direttore Scientifico di Humanitas – oggi letteralmente ‘scaviamo’ (mining) in questo patrimonio fondamentale per estrarne informazioni e nuove ipotesi di lavoro. Nel campo dei tumori, ad esempio, grazie all’avanzamento delle tecnologie si iniziano a sequenziare i genomi di individui e di cellule malate, come quelle tumorali. Proprio l’intera sequenza del genoma di queste ultime ci ha rivelato le numerose mutazioni genetiche presenti in esse: molte di più di quelle classicamente coinvolte nella stessa patogenesi del cancro”.
La sempre maggiore e migliore comprensione degli eventi genetici che causano tumore ha portato allo sviluppo di terapie mirate, le cosiddette targeted therapies, che stanno avendo un forte impatto sulla cura. “Il caso più clamoroso – prosegue il professor Mantovani – è quello dei farmaci mirati contro il prodotto di una traslocazione cromosomica (un evento di riarrangiamento genetico scoperto in origine come ‘cromosoma Filadelfia’) che causa la leucemia mieloide cronica, che ha permesso di ottenere ottimi risultati nella cura di questa malattia e di altri tumori.
Una storia di successo che non si è ripetuta nella stessa misura con altri farmaci. Nonostante, dunque, l’introduzione in clinica di questi nuovi farmaci più selettivi non riusciamo ad essere del tutto soddisfatti dei successi ottenuti, perché compaiono comunque varianti del tumore resistenti anche alle terapie più nuove. È come se i ricercatori e i clinici si trovassero di fronte ad un ‘bersaglio mobile’, capace di mutare in risposta alla terapia. Alla base di questa capacità del tumore di comportarsi in modo darwiniano – come lo ha definito Francesco Colotta nel libro ‘Darwin contro il cancro‘ – ossia di generare varianti sempre più adatte a sopravvivere agli attacchi sia delle difese immunitarie sia dei farmaci, sembra esserci proprio l’instabilità genetica”. La scoperta del grande numero di mutazioni che si accompagna ai tumori pone quindi due nuove sfide per la ricerca scientifica. Da una parte cercare di colpire al cuore la mobilità e l’instabilità genetica del tumore; dall’altra utilizzare questi cambiamenti per farli riconoscere al sistema immunitario, attivandolo contro il cancro.
Identificare la “firma” del tumore per personalizzare la cura
Attualmente il criterio di classificazione e trattamento dei vari tipi di cancro si basa sulla sede di origine della neoplasia (mammella, polmone, intestino) e sulla sua estensione. Tuttavia, poiché l’alterazione dell’espressione genica di tumori provenienti dallo stesso distretto può presentare un’alta variabilità, la risposta alle terapie e la prognosi dello ‘stesso tipo’ di tumore possono essere estremamente variabili. “Ogni tumore, quindi, richiede un trattamento ‘personalizzato’ – spiega il dottor Armando Santoro, direttore della Ricerca Clinica di Humanitas e responsabile del Dipartimento di Oncologia ed Ematologia dell’ospedale -. Attraverso la caratterizzazione del suo profilo di espressione genica è possibile identificare una sorta di ‘impronta molecolare’, quasi una firma, la cui conoscenza potrebbe consentire di sviluppare nuovi farmaci che siano specifici per tumori con determinate caratteristiche molecolari”.
Proprio con l’obiettivo di personalizzare il trattamento sulla base del profilo genico al fine di migliorare sia la prognosi dei pazienti sia la tollerabilità alle cure, è nato Total Cancer Care, un progetto sviluppato dal Lee Moffitt Cancer Center di Tampa, il primo centro oncologico della Florida e uno dei più importanti degli Stati Uniti. Attraverso la creazione di una banca contenente dati di espressione molecolare e una banca di dati clinici collegati, questo centro statunitense sta mettendo a punto un sistema capace di incorporare le nuove scoperte della ricerca di base nella pratica clinica.
“Humanitas è stata la prima struttura europea ad aderire all’iniziativa – prosegue il dottor Santoro -. Lo studio raccoglie in maniera prospettica i dati clinici dei pazienti affetti dalle neoplasie a maggiore incidenza (colonretto, polmone, mammella, fegato, pancreas, sarcomi…). Per ciascun campione di tessuto tumorale viene analizzata e valutata l’espressione di circa 30.000 geni. In questo modo, il Total Cancer Care consentirà di acquisire preziosissime informazioni sulla biologia dei tumori con rilevanti implicazioni in ambito clinico: prognosi, evoluzione delle neoplasie e ottimizzazione delle cure. La grande quantità di informazioni molecolari raccolte offrirà inoltre la possibilità di eseguire studi epidemiologici e prognostici altrimenti impossibili da realizzare, ad esempio comparando il profilo genico delle neoplasie dei pazienti reclutati negli USA con quello dei soggetti reclutati in Italia. In prospettiva, la partecipazione a questo programma consentirà ai pazienti di aderire a protocolli terapeutici ad hoc sulla base dello specifico profilo molecolare del tumore di cui sono affetti”.
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