“Nel processo di attivazione della risposta immunitaria – spiega il dott. Antonio Sica, responsabile del Laboratorio di Immunologia Molecolare di Humanitas sotto la Direzione Scientifica del prof. Alberto Mantovani – sono coinvolti diversi segnali biochimici. Alcuni che hanno lo scopo di attivare le difese ed altri che, invece, servono a inibirle, una volta che il pericolo sia cessato. Il tumore sfrutta uno di questi segnali inibitori, una molecola chiamata p50 NF-êB, che in questo caso viene espressa in grandi quantità. Invade il nucleo del macrofago e va a ‘sedersi’ su determinate porzioni di DNA, impedendo che vengano trascritte le istruzioni per il suo corretto funzionamento. La nostra cellula difensiva non capisce più di trovarsi di fronte a un nemico da combattere, diventa tollerante”.
Ulteriori studi hanno dimostrato che, eliminando il falso segnale, i macrofagi riprendono le loro funzioni originarie e possono dare un contributo a contrastare il cancro. L’obiettivo dei ricercatori, quindi, è quello di identificare il farmaco o strategie alternative adatte a bloccare la produzione della molecola p50 NF-êB nei “macrofagi associati a tumore”. “Il nostro scopo è quello di impedire che il tumore possa inviare falsi segnali per ingannare il nostro sistema di difesa. Per quanto riguarda p50 NF-êB stiamo già studiando alcune strategie per impedire la sua produzione, utilizzando, ad esempio, la terapia genica”.
A corto di ossigeno
I macrofagi, una volta richiamati all’interno del tumore, subiscono una serie di modificazioni condizionate dal nuovo ambiente in cui si trovano. Si adattano e contribuiscono, loro malgrado, alla crescita delle cellule cancerose.
“Molti tumori solidi hanno una caratteristica in comune: hanno una scarsa vascolarizzazione. In particolare nella parte più interna, non arriva ossigeno a sufficienza, e si formano delle aree di tessuto necrotico”, continua Antonio Sica, “e abbiamo scoperto che i macrofagi vanno a posizionarsi proprio in queste regioni. Insomma vengono richiamati dal sangue periferico e si localizzano nelle zone dove c’è maggiore scarsità di ossigeno. Qui subiscono un adattamento metabolico e cominciano a favorire la produzione di nuovi vasi. In questo modo arriva più nutrimento alle cellule cancerose, facendole progredire”. Questa predilezione per le aree prive di ossigeno, da parte dei macrofagi viene considerata un altro potenziale bersaglio per nuove strategie terapeutiche. “Abbiamo identificato alcuni fattori chemiotattici, che pensiamo vengano utilizzati dal tumore per attrarre i macrofagi in quelle specifiche regioni necrotiche. E sappiamo già quali potrebbero essere le potenziali molecole antagoniste per prevenire il loro accumulo”.
Ormai si sa che la presenza di un alto numero di macrofagi all’interno di un tumore corrisponde a una prognosi negativa, per cui la possibilità di intervenire per limitarne la quantità è un obiettivo di notevole importanza. “Si tratta di un filone di ricerca in cui siamo molto attivi, con una serie di rilevanti collaborazioni nazionali ed internazionali, in particolare per quanto riguarda il carcinoma al fegato. Ci sono già alcune sostanze in grado di inibire questo fenomeno, che sono in fase sperimentazione clinica”.
Queste terapie potrebbero avere un ruolo anche nella riduzione delle metastasi. Si è scoperto infatti che la presenza di una grande quantità di macrofagi, favorisce la propagazione delle cellule tumorali. “Il fatto che ci sia una più alta vascolarizzazione della regione facilita certamente la possibilità che il tumore abbia accesso al sistema vascolare e possa metastatizzare ad altri organi”.
Per valutare in quali casi questo tipo di terapie possano risultare più efficaci, i ricercatori si sono posti un altro obiettivo: stabilire un criterio di valutazione dei tumori in base alla quantità di macrofagi presenti. Un processo che prenderebbe in esame anche le altre cellule del sistema immunitario, reclutate in questi processi. “Sappiamo che alcuni tipi di carcinoma, come quello al seno, hanno un alto livello di infiltrazione. Lo stesso vale anche per il tumore alla vescica e della cervice uterina. E in tutti questi casi c’è una correlazione diretta tra un alto numero e/o densità di macrofagi e una prognosi cattiva”. Questo meccanismo di valutazione consentirebbe anche di caratterizzare con maggiore precisione le condizioni dei singoli pazienti, al fine di disegnare terapie più mirate.
Le ricerche intanto stanno prendendo in esame altri tipi di tumore. “Stiamo cominciando a studiare il carcinoma del colon ed essendo Humanitas un Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico nell’ambito gastroenterologico, penso che avremo il meglio degli strumenti e delle conoscenze in questo settore”.
Di Carlo Falciola
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