La miastenia gravis (MG) è una malattia cronica autoimmune che coinvolge la giunzione neuromuscolare. È una patologia curabile ma che può causare una significativa morbilità e persino mortalità che possono però essere controllate con una diagnosi tempestiva e un trattamento appropriato della malattia.
La Miastenia Gravis è annoverata tra le malattie rare, la cui prevalenza è stimata in 1/5.000 e l’incidenza in 1/250.000-1/33.000 in Europa. Colpisce entrambi i sessi, le femmine prevalentemente prima dei 40 anni (early onset) e i maschi dopo i 50 anni (late onset).
È una malattia eterogenea dal punto di vista fenotipico e patogenetico.
Si caratterizza per una debolezza muscolare fluttuante e affaticabilità della muscolatura oculare, bulbare, scheletrica e/o respiratoria per interessamento della muscolatura striata. Tale debolezza è provocata da un attacco da parte di autoanticorpi diretti contro proteine della giunzione neuromuscolare della membrana post-sinaptica (recettore dell’acetilcolina o proteine associate al recettore). La gravità clinica della miastenia gravis può variare da lievi sintomi oculari a frequenti crisi bulbari e respiratorie. Si parla di miastenia gravis oculare quando è interessato il solo distretto della muscolatura estrinseca oculare, mentre quando la debolezza è diffusa ai vari distretti si parla di miastenia gravis generalizzata.
Quali sono le cause della miastenia gravis?
A oggi è ancora incerta l’eziologia precisa, considerata multifattoriale (ipotesi gene-ambiente). È comunque ormai nota la patogenesi autoimmune della malattia, mediata da anticorpi patogenetici contro specifici target antigeni della membrana post-simpatica tra cui gli anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina (AChR), riscontrati nell’85% dei casi di miastenia generalizzata, gli anticorpi contro altri componenti della membrana che influenzano il recettore (MuSK, LRP4, agrina) oppure contro antigeni muscolari (titina, recettore per la rianodina).
Il 5-8% dei pazienti non presenta anticorpi sierici e sono definiti sieronegativi. L’eterogeneità anticorpale osservata nei pazienti affetti da miastenia gravis riflette in parte la variabilità delle manifestazioni cliniche e ne caratterizza fenotipi clinici distinti.
Nonostante rimanga ancora sconosciuto il fattore che determini la risposta autoimmunitaria, la frequente associazione con patologia timica nelle forme Ab AchR+ (60-70% iperplasia, 10-12% timoma) e il miglioramento clinico dopo timectomia ha portato a ipotizzare un ruolo centrale del timo, una ghiandola del sistema immunitario, nella produzione degli anticorpi responsabili della malattia. In alcuni pazienti quest’organo, che con lo sviluppo normalmente si riduce di dimensioni, è più grande configurando un quadro di iperplasia timica e della media e in altri casi può essere sede di sviluppo di tumori (timoma).
L’interazione tra anticorpi e membrana post sinaptica si traduce in un’interruzione della corretta comunicazione nervo-muscolo e clinicamente nell’affaticabilità e nella debolezza muscolare.
Miastenia gravis: la classificazione
Le miastenie gravis sono inoltre classificate in tre sottotipi:
- Miastenia gravis a esordio precoce <50 anni (più frequente nelle femmine)
- Miastenia gravis a esordio tardivo >50 anni (più frequente nei maschi)
- Miastenia gravis associata a timoma.
La patologia timica si riscontra più frequentemente come iperplasia timica nelle femmine e nelle forme a esordio precoce (early onset), mentre il timoma è di più frequente riscontro nei maschi e nelle forme a esordio tardivo (late onset).
Quali sono i sintomi della miastenia gravis?
Clinicamente la miastenia gravis è caratterizzata principalmente dall’affaticamento muscolare e quindi da una debolezza prevalentemente fluttuante che coinvolge i muscoli striati. Pertanto, la forza del paziente può essere molto variabile non solo per sede ma anche per l’intensità del sintomo che può presentarsi normale in alcune situazioni (a riposo) oppure evidente o addirittura con completa paralisi in altre situazioni (dopo sforzo ripetuto). L’anamnesi in un paziente con miastenia gravis spesso rileva indizi importanti sulla patologia: è tipico il peggioramento serale dei sintomi, così come dopo uno sforzo fisico.
Anche se qualsiasi muscolo striato può essere colpito, vi sono sedi più frequentemente coinvolte all’esordio come i muscoli extraoculari (ptosi palpebrale spesso asimmetrica e diplopia nell’85-95%), coinvolgimento della muscolatura bulbare (disfagia e dispnea nel 20%) e muscolatura facciale e orofaringea (ipofonia, rinolalia, disartria, affaticabilità masticatoria e debolezza facciale 15%), ipostenia della muscolatura prossimale degli arti (nell’8-20%).
I quadri clinici di esordio possono presentarsi in un range molto ampio poiché l’intensità dei sintomi ha un ventaglio molto vario potendo interessare gruppi muscolari limitati e in forma lieve o presentarsi in maniera generalizzata e in forma severa. L’andamento clinico di esordio può inoltre avere un decorso subdolo e lento senza significativa progressione o un esordio subacuto a rapida progressione, spesso motivo di accesso in pronto soccorso. Tra le forme a rapida evoluzione, sia in fase di esordio sia in caso di ricadute in forme già diagnosticate e trattate farmacologicamente, meritano attenzione le crisi miasteniche respiratorie a volte associate all’uso di determinati farmaci, infezioni o trattamenti chirurgici.
Come prevenire la miastenia gravis?
Non sono note strategie preventive nei confronti della miastenia.
Miastenia gravis: come si fa la diagnosi?
La diagnosi di miastenia gravis è innanzitutto clinica, spesso il solo esame obiettivo neurologico, mirato al riscontro della presenza di affaticabilità muscolare e debolezza muscolare (supportato da una anamnesi suggestiva) con specifiche manovre di valutazione (prove di esauribilità muscolare) è sufficiente a formulare un’ipotesi diagnostica fondata.
Di utilità può essere la valutazione di una risposta clinica rapida dopo assunzione di farmaci anticolinesterasici (piridostigmina): si tratta di una classe di farmaci che facilitando la trasmissione neuromuscolare inducono un miglioramento dei sintomi in 15-20 minuti circa.
Dal punto di vista biochimico ci si avvale della ricerca di anticorpi specifici nel siero andando a distinguere forme sieronegative e forme sieropositive dove si riscontrano:
- Forma con anticorpi contro il recettore dell’acetilcolina (anti-AChR+). È la forma più frequente e associata a iperplasia timica (si ha un accrescimento del sistema linfatico) nel 50-60%, timoma nel 15% e atrofia del timo nel 10-20%.
- Forma con anticorpi anti-MUSK. I pazienti colpiti da questa forma sono circa il 5-6% del totale e clinicamente mostrano spesso gravi sintomi bulbari (disartria, disfagia con rischio di compromissione della respirazione e polmonite ab ingestis). Questa forma non è associata ad alterazioni timiche.
- Forme da anticorpi più rari: più recentemente sono stati scoperti ulteriori autoanticorpi determinanti forma rare di miastenia, come quelli diretti contro LRP4: il quadro clinico è simile a quello dei pazienti AChR+, ma con diversa risposta ai farmaci. Altri anticorpi sono quelli diretti contro antigeni muscolari, la titina e la rianodina, considerati a oggi non patogenetici e ritrovati spesso nelle forme di miastenia pareneoplastiche associate a timoma.
Come analisi strumentale di significativa importanza è la stimolazione nervosa ripetitiva (SNR), test più utilizzato per la diagnosi neurofisiologica e che riscontra il tipico decremento dell’impulso registrato secondariamente a stimolazione ripetuta.
Fondamentale è poi lo studio mediante TC del torace dell’area mediastinica per la ricerca di patologia timica: la presenza di un timoma rende sempre indicato l’intervento di timectomia mentre il riscontro di iperplasia timica presenta specifiche indicazioni correlate al profilo anticorpale e all’età del paziente.
Come trattare la miastenia gravis?
La miastenia può essere curata ma non guarita, si possono attenuare i sintomi con terapie farmacologiche sintomatiche e/o immunosoppressive e immunomodulanti e con la timectomia dove indicata. La valutazione del trattamento è specifica per ogni paziente e dipende dal quadro clinico (oculare o generalizzato), dalla gravità dei sintomi, dalle complicanze associate e dal sottotipo anticorpale.
Gli inibitori della colinesterasi (piridostigmina) possono indurre un rapido miglioramento dei sintomi e sono generalmente prescritti come terapia iniziale. Rappresentano una terapia sintomatica e infatti molto spesso i pazienti necessitano comunque l’associazione con una terapia immunosoppressiva e lo steroide (prednisone) rimane il gold standard per la cura. Avviato all’esordio ad alto dosaggio per indurre la regressione dei sintomi (1-1.5 mg/Kg) viene poi avviato a lento decalage fino alla minima dose efficace. In relazione all’andamento clinico si valuta l’associazione a un altro farmaco immunosoppressore (azatioprina, methotrexate, microfonolato).
Resta l’indicazione di timectomia sempre nei casi di timoma mentre in presenza di iperplasia timica e ipertrofia timica viene attualmente indicata nei pazienti <50 anni con reattività anticorpale Ach +.
Meritano menzione importante altri tipi di terapia immunomodulante che sono riservati alle crisi miasteniche respiratorie in primis e alle forme non rispondenti allo steroide: plasmaferesi e immunoglobuline ad alte dosi per via endovenosa.
Le terapie convenzionali inducono una risposta clinica nell’80% dei pazienti con alta necessità di una terapia cronica a lungo termine. Il 10-15% dei pazienti si mostra refrattario alla terapia (risposta inadeguata, ricadute o crisi allo scalare dei farmaci, crisi o ricadute in corso di terapia standard).
Nell’ultimo decennio sono stati valutati nuovi farmaci mirati all’inibizione del complemento (Eculizumab, Ravulizumab), al targeting del recettore Fc neonatale (FcRn) (Efgartigimod) e all’inibizione delle cellule B e T mediante deplezione diretta o tramite citochine (Rituximab anti CD20).
Un accenno a parte ma di significativa importanza per il focus del diverso trattamento in relazione al profilo anticorpale, va alle forme di malattia con Ab Musk+ che possono mostrare un peggioramento con l’utilizzo degli inibitori della colinesterasi, presentano una risposta limitata alle immunoglobuline, la timectomia non è raccomandata per assenti anomalie timiche, da considerare come terapia immunosoppressiva l’utilizzo del Rituximab mentre non vi è efficacia dalle terapie di blocco del complemento.
Ultimo aggiornamento: Giugno 2024
Data online: Novembre 2016
